近视：先天与后天的争论终于结束了吗？

引言

自从开普勒第一次推测近视和近距离工作之间的联系以来，关于先天和后天因素对近视的作用这个问题一直存在着争论。基于双胞胎研究，主流观点认为近视几乎完全是由基因决定的。然而，据报道，近年来近视患病率迅速上升，特别是在东亚和东南亚，完成中学学业的儿童近视患病率目前为80%至90%，其中约20%高度近视，并有眼部病变的风险。鉴于基因库不能迅速变化，环境因素肯定对近视的发生发展有重大影响，这与遗传决定论形成对比。 这篇综述的目的是追溯关于近视的先天和后天辩论的历史，概述近视受严格遗传控制的观点的基础，并解释对遗传证据的夸张解释如何导致不正确的结论。在接受一些简单命题的基础上，提出了先天和后天争议的解决方案——即近视在病因学上是异质的，每种形式都有自己明确的病因学。对于学校发生的近视，这意味着遗传-环境影响将因人群而异，取决于环境暴露的强度。

近视：先天与后天的争论终于结束了吗？

初步考虑

大多数人类近视眼都是由于眼的轴向生长过长所致，在本综述中将这种情况称为“轴向近视”。若仅考虑轴性近视，则有着明显的遗传形式。但其在大多数人群中只占很低的比例——可能只有1%。相反，如今近视的主要形式是学校发生的近视，它是由一个复杂的易受环境调节的发育过程引起的。 值得注意的是，争论的焦点并不是基因是否与近视有关。生物过程中的所有永久性变化都取决于基因表达的变化，动物实验性近视完美地说明了这一点，但这并不意味着近视眼是完全遗传性的。真正的问题是屈光表型的变异是取决于种系基因组水平的遗传变异（先天），还是取决于环境暴露（后天）的差异？回答这个问题有着重要的意义，因为如果一个人群中的大多数近视眼依赖于环境暴露，那么改变这些环境暴露提供了一种显而易见的预防方法。相反，如果基因组变异是表型变异的主要原因，那么预防可能变得困难。

先天与后天的较量

近代关于近视的先天和后天问题的辩论主要由两个关键贡献者决定。

1. 赫尔曼·科恩与《学校里的眼睛卫生》

图1.使用头部支架防止近视——过去和现在

科恩的工作受到以下观察的启发：随着学校教育的普及，近视的患病率增加，那些受过更多教育的人更有可能近视。1883年，在《学校里的眼睛卫生》一书中，科恩提出了一些问题，比如正确设计课桌和使用头枕以防止阅读时眼睛离课文太近（图1）；关注教室照明，制定教室窗户区域的规则；关注印刷体与手写体的优点、字母的简化，以及适当的印刷体和纸张特征等。尽管缺乏确凿的证据，但科恩提出的许多问题在最近的研究中得到了新的认可。

1. 阿诺德·索斯比和《近视遗传学》

索斯比最初支持的是学校教育在近视病因中的重要性。他最早的一篇关于近视的论文认为，东伦敦学校的犹太男孩会比非犹太男孩更近视，因为他们的宗教学习需要额外的近距离工作。然而，在更详细的分析之后，索斯比得出结论，犹太男孩近视患病率较高是由于种族倾向于降低远视水平，以及与性别有关的男孩比女孩患上更多近视的倾向。之后，索斯比成为近视遗传基础的坚定支持者，也使得近视遗传论成了新的教条，多年来一直被广泛传授。

严格的基因决定论开始瓦解

在两个加拿大因纽特人社区的观察结果表明，近视者完成了更多年的学校教育，出勤率更高。其中一个关键特征是，父母和子女的屈光度之间几乎没有相关性，但兄弟姐妹的屈光度高度相关。这表明环境起着主导作用，因为当社会变化迅速时，父母及其子女的早期环境可能非常不同，而兄弟姐妹通常共享家庭和社会环境。此外，大量调查表明，新一代年轻人的高度近视患病率远远高于老年人，考虑到高度近视与眼部病理学之间的关联，预防近视的需要变得更加迫切。

回顾现有的流行病学数据，更偏向于环境影响在近视流行中起到主要作用。有人认为，在不同的人群中，近视与教育之间存在正相关关系，所有人群都具有易患近视的特点。最近，基因证据开始与这些结论相一致。

基因决定变成了遗传缺失

尽管有近视率快速变化的证据，但最近的三项双胞胎研究使用更先进的统计技术进行分析，证实了索斯比的观察结果，这些研究中持续的高遗传率促进了更详细的遗传学研究。但近视的双生子遗传力与GWA解释表型变异的能力之间的仍然存在着不匹配，这种不匹配在复杂疾病的研究中很常见——被称为“遗传缺失”。遗传缺失有许多可能的解释。一个明显的问题是，对于涉及许多小的遗传（也许还有环境）效应的多因素条件，样本量的限制可能使获得统计上显著的全基因组关联变得困难。因此，迄今为止发表的所有关于遗传力的估计值都远远低于双胞胎研究的遗传力值。

双胞胎研究中遗传力评估的局限性

近视的高双胞胎遗传性一直是近视遗传论最有力的证据。但事实上，双胞胎研究中的遗传力分析存在着很大的局限性。因为双胞胎往往受到类似的暴露，即使面临重大的环境变化，双胞胎之间的相关性仍将很高。因此，同卵双胞胎的高度一致性也可能是由于环境相似，或者是多种因素的混合造成的。那么，双胞胎研究并不能证实近视遗传决定论，也不能排除环境对近视变异的影响，换句话说，双胞胎研究甚至可能证实家庭关系和环境的影响。

本文作者认为，近视的高双胞胎遗传性证明遗传因素具有强大作用的假说有可能是正确的，但这种假说还需要经过严格审查。

近视遗传基础的其他证据

另外两个论点也经常被用来支持近视是由基因决定的观点： 第一，不同种族/民族之间近视患病率的差异证明近视是遗传性的。但事实上，人类群体内部和群体之间几乎存在着同样多的遗传变异，而环境因素可能有巨大的变化。此外，流行病学数据还表明，近视的患病率在一个种族群体中是高度可变的。如图2所示，新加坡华人、印度人和马来人的近视患病率，比其他地区的同种族人群高得多，这可归因于新加坡的环境。另一方面，在新加坡的共同环境中，不同群体之间的患病率差异很小。 图2.新加坡华人、印度人和马来族青年近视患病率的比较研究

第二，欧洲和东亚原籍儿童的几项研究中表明，父母患有近视的儿童患近视的风险更高。但最近有报告说明，父母有近视和无近视的儿童在遗传风险得分上没有显著差异。因此，目前尚不清楚父母近视是否有遗传性影响。或许，对其中的环境因素进行更定量的测量，会显示出环境因素存在着更强大的影响。

新的基因共识？

总之，没有任何证据表明近视在病因上具有明显的遗传性，许多近视遗传学家已经接受环境因素在决定近视患病率方面起着重要作用，因为患病率发生了快速变化。然而，有些人认为，在比较群体时可以看出环境因素的作用，但在群体内部，遗传因素起主导作用。

图3.新加坡与澳大利亚青少年近视患病率的变化

但这一观点存在着两大缺陷：首先，某些人群中近视患病率的显著上升导致了人群之间的差异。如图3，新加坡几代人之间近视患病率的巨大变化和悉尼之间的差异是显而易见的。其次，作者不同意有证据表明“群体中屈光不正的变化有一半以上是由遗传因素决定的”。事实上，有关教育和户外活动等影响因素的大部分证据都来自人群内的研究。

基因与环境的相互作用是否有用？

基因-环境相互作用经常被用于近视研究，是指基因组的差异导致对环境的不同反应。例如，如果东亚人特有的基因组特征对环境因素有着更大反应，那么会导致他们的近视患病率比其他种族群体高得多。不过，目前只有非常有限的证据表明，基因-环境相互作用对不同种族群体之间或人群中的不同社会群体之间的近视差异有重要影响。但即使确立了基因-环境相互作用的更大重要性，也需要记住，在近视流行的快速发展中，不断变化的因素是环境而不是基因，预防干预也将倾向于针对环境而不是基因差异。

环境因素的兴起

虽然没有任何证据证明近视有强烈的遗传来源，但已经有几条证据支持特定环境因素的作用。目前两个最强的环境因素是教育（可能通过近距离工作产生影响）和户外时间。关于教育因素，一个关键证据是，在历史上和近年来正规教育体系发展不完善的社会中，近视的发病率较低；另一个重要证据为，在极端正统犹太学校就读的以色列男孩中出现了非常高的“东亚”流行率，这与他们的姐妹和在更世俗学校就读的学生中出现的低得多的流行率形成对比。这有力地表明了教育的因果关系。近视与教育之间的联系也见于成年人（图4）。关于户外时间因素，目前已经得到了临床试验和一种机制的支持，该机制涉及户外明亮光线下的光诱导多巴胺释放。但目前仍然缺乏对这些环境暴露因素进行精确定量测量的方法。 图4.新加坡应征入伍士兵受教育程度对视力的影响

先天与后天之争的解决方案

需要认识到的是，近视在病因上是一种异质性疾病，遗传变异的近视在人群中的比例很低，而主要的近视形式为学校发生的近视，它受到环境因素的强烈影响，如学校教育和户外活动的时间。在此基础上，本文提出一种新的观点，即，近视遗传与环境的影响在人群中不是恒定——当以百分比表示时，环境变异越多，遗传影响越低；环境变异越少，遗传影响越高。因此，问题就变成了在特定时间、特定人群中，特定形式近视的表型变异中有多少可以归因于遗传变异。

重要的是，没有任何研究能够为近视的遗传和环境因素之间的平衡问题提供一个普遍的答案。不过教育对屈光不正患病率和分布的影响已经得到了强有力的证实。

结论

目前的证据充分基于现代流行病学和基因分析，在很大程度上结束了关于先天和后天（基因和环境）的长期争论。即，环境因素会对近视的发展产生重大影响，而遗传因素的影响比传统假设的更为有限，索斯比提出的近视主要是由基因决定的观点必须停止。

幸运的是，这意味着通过改变环境暴露可以扭转即将到来的破坏视力的病理性近视的流行。临床试验已经表明，增加儿童在户外的时间可以减缓近视的发病，近视的进展也会随着年龄的增长而减慢。那么或许可以通过制度和课程改革来减轻教育负担，延迟近视的发生时间也可能会对高度近视的发病率产生重大影响。结合其他减缓近视进展的手段，如使用低剂量阿托品、角膜塑形术、定制眼镜和隐形眼镜，这种公共卫生和临床干预的结合也许能使儿童远离危险的高度近视状态。